Metro Exodus lấy bối cảnh sau các sự kiện của Metro: Last Light, trên Trái Đất thời hậu tận thế đã bị tàn phá bởi một cuộc chiến tranh hạt nhân.[2] Trò chơi tiếp tục câu chuyện từ kết thúc "Redemption" của Metro: Last Light. Tương tự như hai phần trước, người chơi vào vai Artyom, kẻ trốn khỏi tuyến tàu điện ngầm Moscow Metro và bắt đầu cuộc hành trình xuyên lục địa với các đồng minh của mình đến vùng viễn đông, trên một đầu máy có tên là "Aurora". Câu chuyện diễn ra trong suốt một năm, bắt đầu bằng một mùa đông hạt nhân khắc nghiệt ở Metro. Một nhân vật chính khác, trở về từ phiên bản trước và cuốn sách Metro 2035, tên là Anna - hiện là vợ của Artyom.[3] Miller, cha của Anna và lãnh đạo của giáo đoàn Spartan Order, cũng trở về từ các phiên bản và tiểu thuyết trước đó.